Het vlaggenschip van Columbus, in het Nederlands bekend als de Santa Maria, was een van de drie schepen die de ontdekkingsreis van Columbus naar de Nieuwe Wereld in 1492 maakten. De Santa Maria was het grootste schip van de expeditie en diende als het vlaggenschip van de vloot.
Het schip was ongeveer 30 meter lang en 8 meter breed, met een bemanning van ongeveer 40 tot 50 man. Het was een karveel, een type schip dat populair was in de middeleeuwen vanwege zijn snelheid en manoeuvreerbaarheid. De Santa Maria had drie masten en was uitgerust met zeilen van hennep en touw gemaakt van natuurlijke vezels.
Op 3 augustus 1492 vertrok de Santa Maria samen met de schepen de Pinta en de Niña vanuit Spanje op zoek naar een nieuwe zeeroute naar Azië. Op 12 oktober van dat jaar landden ze op een eiland in de Bahama’s, wat later bekend zou worden als San Salvador. Dit markeerde het begin van de Europese verkenning en kolonisatie van Amerika.
Helaas liep de reis van de Santa Maria niet goed af. Op kerstavond van 1492 liep het schip vast op een rif voor de kust van Haïti en raakte zwaar beschadigd. Columbus en zijn bemanning moesten een fort bouwen met het hout van het schip, genaamd La Navidad, voordat ze terug konden keren naar Spanje met de overgebleven schepen.
Hoewel de Santa Maria verloren ging, blijft het vlaggenschip van Columbus een belangrijk symbool van ontdekking en verkenning in de geschiedenis. Het schip heeft een blijvende erfenis achtergelaten en wordt nog steeds herdacht in boeken, films en musea over de hele wereld.